تغییر در رویه پیوند سلول‌های بنیادی می‌تواند به بیماران مبتلا به سرطان خون کمک کند

کتی دویل احساس سلامتی می‌کرد. در آوریل ۲۰۱۶، زمانی که او وارد یک پرتال وب شد تا نتایج برخی از آزمایش‌های معمول خون را بررسی کند، بیشتر اعداد روی صفحه‌ی نمایش در محدوده مناسب بودند؛ اما شمارش سلول‌های سفید خون او پایین به‌نظر می‌رسید. او با مطب پزشک تماس گرفت. این خانم ۵۸ ساله ساکن پیتسبورگ، از آن‌ها پرسید چه اتفاقی افتاده است؟ کارکنان از او پرسیدند که آیا اخیراً بیمار بوده است؟ او بیمار شده بود. دویل در سفری خانوادگی دچار سرفه‌های بدی شده بود، اما پس از مدتی برطرف شده بود. کارکنان به او گفتند که علت کم بودن شمارش سلول‌های سفید خون ممکن است این مسئله اتفاق افتاده باشد، اما بهترین کار این است که آزمایش‌های خون بیشتری انجام دهد.

دویل آزمایش‌های بیشتری انجام داد و شمارش سلول‌های سفید خون او همچنان در‌ حال کاهش بود. پزشک او را به هماتولوژیست (متخصص خون) ارجاع داد که از مغز استخوان او نمونه گرفت و نتیجه مثبت درآمد. او دچار سرطان خون و به‌طور دقیق‌تر، لوسمى حاد میلوئیدى یا AML بود که در سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان شروع می‌شود.

سلول‌های بنیادی خون‌ساز به‌طور معمول به سلول‌های قرمز خون که اکسیژن را حمل می‌کنند و سلول‌های سفید خون که با عفونت مبارزه می‌کنند، تبدیل می‌شوند؛ اما سلول‌های سرطانی جای سلول‌های سالم را می‌گیرند و خطر عفونت افزایش پیدا می‌کند. سلول‌های بد سپس از مغز استخوان وارد جریان خون می‌شوند و در سراسر سیستم ایمنی و سیستم عصبی منتشر می‌شوند. نرخ بقای ۵ ساله برای AML کمتر از ۳۰ درصد است.

بدن دویل در‌ حال کودتایی بی‌سروصدا بود. او به منظور از بین بردن سلول‌های بدخیم به دوزهای سنگین شیمی‌درمانی نیاز داشت. پس از آن پزشکان می‌توانستند سیستم ایمنی و سیستم خون‌ساز او را با پیوند سلول‌های بنیادی که از یک اهداکننده برداشت می‌شد، احیا کنند. دویل خوش‌شانس بود: او ششمین خواهر از ۱۰ خواهر و برادر است و دو برادر او به‌طور کامل با او سازگاری داشتند.

اما مشکلی وجود داشت که بیماران مبتلا به لوسمی که پیوند دریافت می‌کنند، از آن در امان نیستند. سرطان حدود نیمی از بیماران عود می‌کند و اگر سلول‌های جدید طی چند روز، ماه یا حتی چند سال پس از پیوند، شروع به مبارزه با میزبان کنند، پیوند سلول بنیادی با مشکلات ایمنی خطرناکی همراه خواهد بود.

سلول‌های ایمنی اهدایی می‌توانند به بدن فرد گیرنده حمله کنند. این وضعیت، «بیماری پیوند علیه میزبان» یا GVHD نامیده می‌شود. وارن شلومچیک، سرپرست برنامه پیوند سلول بنیادی خون‌ساز در مرکز پزشکی دانشگاه پیتسبورگ می‌گوید: «بیماری مزمن پیوند علیه میزبان می‌تواند وحشتناک باشد و موجب مرگ افراد شود.»

با وجود همه چیزهایی که موجب شکرگزاری دویل می‌شد (وجود درمان بالقوه و اهداکنندگانی که می‌خواستند به او کمک کنند)، تشخیص او همچنان شدید بود. او ترسیده بود و به مرگ فکر می‌کرد؛ اما انکولوژیست (سرطان‌شناس) دویل از او خواست تا گزینه جدیدی را در نظر بگیرد.

از سال ۲۰۰۹، شلومچیک درحال اجرای کارآزمایی بالینی از روش متفاوتی برای پیوند سلول‌های بنیادی برای افراد مبتلا به سرطان‌های خونی مانند AML بود، با این امید که بتواند خطر GVHD مزمن را کاهش دهد. درمان شامل فیلتر کردن دقیق زیرمجموعه‌ای از سلول‌های ایمنی اهداکننده بود که حدس زده می‌شد موجب آغاز این بیماری می‌شوند.

بدین‌ترتیب، دویل یکی از ۱۳۸ شرکت‌کننده کارآزمایی شد. او مانند بقیه پیوند تصفیه‌شده (در ‌مورد او شامل سلول‌های بنیادی بود که توسط برادرش اهدا شده بود) را پس از شیمی‌درمانی دریافت کرد. انکولوژیست‌ها وضعیت هر فرد را به مدت سه تا چهار سال تحت‌نظر داشتند.

پژوهشگران در نتایج منتشرشده در ماه ژانویه در مجله‌ی Journal of Clinical Oncology، گزارش کردند که درمان آزمایشی آن‌ها تا حد زیادی بروز GVHD مزمن را کاهش داد. نرخ معمول بروز این وضعیت بین ۳۰ تا ۶۰ درصد است. در مطالعه، نرخ آن به حدود ۷ درصد کاهش پیدا کرد.

نلسون چائو، رئیس بخش بدخیمی‌های خونی و سلول‌درمانی در دانشگاه دوک که در پژوهش مشارکت نداشت، مطالعه‌ی جدید را اولین گام مهم خواند. چائو می‌گوید، حفظ مزیت‌های پیوندهای استاندارد سلول‌های بنیادی بدون فعالیت خطرناک سیستم ایمنی دشوار است. این نتایج موجب حرکت به سمت پالایش پیوندها برای مبارزه با GVHD می‌شود و «مهندسی پیوند» آینده همه‌ی‌ این‌ها است.

بر‌ اساس پایگاه داده جهانی سرطان گلوبوکان، در سال ۲۰۲۰، نزدیک به ۴۷۵ هزار فرد مبتلا به لوسمی تشخیص داده شدند. لوسمی شامل دسته‌ی وسیعی از سرطان‌ها می‌شود که سلول‌های خون را تحت‌تأثیر قرار می‌دهند. در آن سال، بیش از ۳۰۰ هزار نفرد بر اثر این بیماری جان باختند. لوسمى حاد میلوئیدى تنها یکی از انواع لوسمی است، اما هر سال موجب بیش از ۱۱ هزار مورد مرگ در ایالات متحده می‌شود.

حدود ۷۰ سال است که پیوند خون و مغز استخوان به‌عنوان درمان‌های لوسمی وجود دارند. آن‌ها پس از اینکه شیمی‌درمانی و پرتودرمانی ماشین‌آلات سلول‌سازی فرد را نابود کرد، گام ارزشمندی محسوب می‌شوند. شلومچیک می‌گوید:

می‌توانید با بازگرداندن سلول‌های بنیادی خون آن سمیت را برطرف کنید. بنابراین، اکنون می‌توانید دوزهایی از شیمی‌درمانی را بدهید که فرد براثر آن می‌میرد.

اما حتی در همان اوایل، پزشکان متوجه پاسخ ایمنی خطرناکی شدند. سپس در دهه‌ی ۱۹۹۰، زمانی که شلومچیک تازه کار خود را درزمینه‌ی پژوهش‌های هماتولوژی شروع کرد، با مطالعه‌ای مواجه شد که موجب شد به قدرت سلول‌های T پی ببرد. سلول‌های T نوعی از سلول‌های سفید خون هستند که برای عملکرد ایمنی اهمیت دارند. این بیماران که سرطان آن‌ها عود کرده بود، پس از دریافت پیوند سلول‌ها بهبود یافته بودند. وارن شلومچیک با برادرش مارک که ایمونولوژیست بود، تماس گرفت و آن‌ها تصمیم گرفتند زیست‌شناسی سلول‌های T را در جست‌وجوی راهی برای مقابله با GVHD مزمن بررسی کنند.

تا سال ۲۰۰۳ دو برادر در آزمایش‌هایی که روی موش انجام دادند، کشف کردند که زیرمجموعه‌ای از سلول‌ها به نام سلول‌های T خاطره موجب آغاز GVHD مزمن نمی‌شوند.

سلول‌های T خاطره سلول‌های ایمنی هستند که از مواجهه‌های قبلی یاد گرفته‌اند که پاتوژن خاصی را شناسایی کنند. آن‌ها در مقایسه‌ با سلول‌های T خام که مهارت تشخیصی خاصی ندارند، به نوعی کهنه‌سرباز ایمنی هستند. سلول‌های T خام، در‌ واقع همان سلول‌های مشکل‌ساز بودند.

در سال ۲۰۰۷، ماری بلیکلی، انکولوژیست کودکان و پزشک پیوند خون و مغز استخوان که اکنون در مرکز تحقیقات سرطان فرد هاچینسون مشغول به کار است، سعی کرد تا کار شلومچیک را از موش‌ها به انسان‌ها منتقل کند.

تیم ترکیبی از پژوهشگران دریافتند که چگونه سلول‌های T خام را از سلول‌های T خاطره جدا کنند. آن‌ها این کار را با ریختن خون اهدایی درون سیستم پالایشگر مخصوص انجام دادند. پژوهشگران با کیسه‌ای از مایع اهدایی شروع کردند که درواقع ترکیبی بود که از مغز استخوان اهداکننده برداشت شده بود و حاوی سلول‌های خون و سلول‌های ایمنی بود. آن‌ها کیسه را بالای دو فوت سیستم لوله مغناطیسی‌شده روی دستگاهی به نام CliniMACS آویزان کردند.

درون کیسه، مهره‌های آهنی کوچکی وجود داشت که هریک به آنتی‌بادی متصل می‌شد که برای پیدا کردن و چسبیدن به سلول‌های T خام طراحی شده بود. همان‌طور که مایع از لوله‌ها عبور می‌کرد و آهنرباهای بیشتری را روی دستگاه پشت سر می‌گذاشت، سلول‌های خام متصل به مهره‌های آهنی پشت سر می‌ماندند. آنچه درنهایت باقی می‌ماند، ترکیبی از سلول‌های T خاطره بود.

کارآزمایی بالینی آن‌ها برای بیماران سرطانی در سال ۲۰۰۹، با گروهی متشکل از ۳۵ شرکت‌کننده در سیاتل و ییل یعنی جایی که شلومچیک در آن زمان کار می‌کرد، آغاز شد. در سال ۲۰۱۵، آزمایشگاه شلومچیک به دانشگاه پیتسبورگ منتقل شد و در ماه می سال ۲۰۱۶، کتی دویل در مطب پزشکی در ۱۳ مایل دورتر مبتلا به لوسمی تشخیص داده شد.

نتایج اولیه‌ی گروه اولیه بلیکلی و شلومچیک زمانی که دویل شیمی‌درمانی را کامل کرد و برای پیوند آماده شده بود، مثبت بود. یکی از برادران او سلول‌های خود را اهدا کرد و گروه پژوهشی سلول‌های T خام را به صورت مغناطیسی حذف کردند. حالا باید منتظر می‌ماندند تا ببینند چه اتفاقی می‌افتد. آن‌ها انتظار داشتند هفته‌های اول دشوار باشد.

در‌ واقع، دو نوع GVHD وجود دارد: GVHD حاد، واکنشی رایج که فوراً پس از پیوند رخ می‌دهد و نسخه‌ی مزمن که آزمایش برای جلوگیری از آن طراحی شده بود.

بیماری حاد پیوند علیه میزبان نشانه‌ای است که پیوند در‌ حال تخریب سلول‌های سرطانی باقی‌مانده است اما همچنین در‌ حال مبارزه با بافت فرد دریافت‌کننده است. بروز GVHD حاد مهم‌ترین عامل خطر نشانگر دچار شدن به GVHD مزمن است؛ اما همچنین می‌تواند موقتی باشد و فقط چند ماه طول بکشد.

برای دویل، عوارض پس از پیوند حتی در مقایسه با شیمی‌درمانی سخت بود. او به مدت سه ماه، بسیار خسته بود. او نمی‌توانست غذا را قورت بدهد و دهانش زخم شده بود. دویل می‌گوید حدود ۶۰ پوند وزن کم کردم. اما سپس اوضاع به‌تدریج بهتر شد. او علائم GVHD مزمن را نشان نداد.

به‌طور کلی، درمیان ۱۳۸ بیمار، درحالی‌که نرخ GVHD حاد تحت‌تأثیر قرار نگرفت، نرخ GVHD مزمن کاهش پیدا کرد. چند ماه پس از پیوند، زمانی که پزشکان انتظار دارند حدود نیمی از افراد دچار GVHD مزمن شوند، کمتر از ده درصد از بیماران دچار این وضعیت شدند. طی سه سال نظارت، آن‌ها هیچ مورد شدیدی از GVHD مزمن را گزارش نکردند. بلیکلی می‌گوید: «فکر می‌کنم شاهد سیگنال پایدار و واضحی هستیم. برای من شگفت‌انگیز است که نتایج مثبت را در کودکان خردسال و افراد جوان ببینم.»

بلیکلی و همکارانش گروهی از کودکان را مطالعه می‌کنند که سن آن‌ها حتی در حد یک سال است.

احتمال ابتلای کودکان خردسال به سرطان‌های خون مانند لوسمی و لنفوم کمتر است، اما آن‌ها ممکن است برای بهبود نقص‌های ایمنی و اختلالات متابولیکی یا اختلالات مغز استخوان به پیوند سلول‌های بنیادی نیاز داشته باشند. بیماری مزمن پیوند علیه میزبان می‌تواند خصوصاً به کودکان آسیب بزند و موجب ناتوانی‌ها و نقص‌های اجتماعی شود یا مانع از این شود که آن‌ها دوران کودکی طبیعی داشته باشند.

کوری کاتلر، مدیر پزشکی برنامه پیوند سلول‌های بنیادی در مؤسسه سرطان دانا فاربر می‌گوید این نتایج دلگرم‌کننده و شایسته‌ی مطالعه‌ی بیشتر است.

البته، تخلیه سلول‌های T خام فقط یکی از چند ایده دستکاری پیوند است که پژوهشگران در‌ حال آزمایش آن هستند.

در روش‌های آزمایشی دیگر، سلول‌های T به‌طور کامل تخلیه می‌شوند یا از داروهایی برای پیشگیری از واکنش آن‌ها با بدن گیرنده استفاده می‌شود. تاکنون، هیچ‌یک از این روش‌ها در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده نتوانسته‌اند از درمان استاندارد (پیوند مغز استخوان و عدم فیلترکردن سلول T) بهتر عمل کنند.

چائو می‌گوید پیشگیری از GVHD مزمن با استفاده از داروها ممکن است ارزان‌تر و آسان‌تر باشد، اما رویکرد جدید تمام فعالیت سلول T را سرکوب نمی‌کند. با تخلیه سلول‌های T خام، این‌طور به‌نظر می‌رسد که درمان دقیق‌تر یا انتخابی را دریافت می‌کنید. پیوند همچنان با سرطان مبارزه می‌کند، اما ممکن است با میزبان وارد مبارزه نشود.

البته چند نکته مهم وجود دارد. کارآزمایی تیم با هدف آزمایش برای GVHD مزمن طراحی شده بود، بنابراین آن‌ها نمی‌توانند در این مورد نتیجه‌گیری کنند که آیا پیوند آزمایشی بر بقای لوسمی اثر می‌گذارد. علاوه‌بر‌این، افراد هنوز وضعیتی شبیه GVHD حاد را تجربه می‌کنند؛ اما به‌عقیده‌ی شلومچیک، حذف نسخه‌ی حاد هدف آن‌ها نیست. او می‌گوید:

هدف این است که بیمارانی داشته باشیم که درمان شده‌اند و کیفیت زندگی قابل‌قبولی دارند. هدف، داشتن زندگی خوب است؛ نه اینکه بر‌ اثر بیماری خود از دنیا بروید.

چائو چندان مطمئن نیست که این علائم حتی ناشی از GVHD حاد باشد. او می‌گوید بثورات، زخم‌ها و علائم گوارشی گزارش‌شده در کارآزمایی بیشتر با چیزی مطابقت دارند که گسترش سلول‌های T نام دارد و در‌ واقع نشانه‌ی افزایش جمعیت این سلول‌ها است. در آن مورد، این نشانه‌های اولیه اجتناب‌ناپذیر و حتی مطلوب هستند. او می‌گوید تشخیص و تمایز این مسئله واقعاً مهم است، زیرا اگر فقط گسترش سلول‌های T باشد، می‌خواهید که آن اتفاق بیفتد.

طی چند سال آینده، بلیکلی و شلومچیک از کارآزمایی‌های تصادفی‌شده که هم‌اکنون در چهار مرکز پزشکی در‌ حال انجام است، دانش بیشتری به دست خواهند آورد. در این کارآزمایی‌ها، بیماران خبر ندارند که آیا از پیوندهایی که دریافت می‌کنند، سلول‌های T خام حذف شده است یا نه. بلیکلی انتظار دارد که آن کارآزمایی‌ها تا سه سال دیگر ادامه داشته باشد.

در سال‌های پس از پیوند، ۱۴ بار از دویل نمونه مغز استخوان گرفته شد تا عود بیماری بررسی شود. درحال‌حاضر، او عاری از GVHD است و سرطان او در حالت فروکش است.