چرا ما انسان‌ها مملو از خطاهای ژنتیکی هستیم؟

این موضوع که سلول‌های جهش‌یافته کنترل یک بافت را به دست می‌گیرند، لزوماً به این معنا نیست که بیماری رخ خواهد داد.  بعضی از جهش‌ها ممکن است باعث سرطان شوند، اما برخی دیگر بی‌ضرر یا حتی مفید هستند و به حفظ سلامت و عملکرد درست بافت کمک می‌کنند.

بسیاری از تغییرات ژنتیکی ممکن است بی‌خطر باشند و مشکلی ایجاد نکنند، اما بعضی از آن‌ها می‌توانند باعث بیماری‌هایی مثل سرطان یا مشکلات عصبی شوند. بعضی از دانشمندان فکر می‌کنند این اشتباهات تصادفی در ژن‌ها که در طول زندگی ایجاد می‌شوند، ممکن است دلیل اصلی روند پیری در بدن باشند.

از زمانی که ساختار DNA در دهه ۱۹۵۰ کشف شد، دانشمندان حدس می‌زدند اشتباهات ژنتیکی و جهش‌هایی که در بافت‌های بدن غیر از سلول‌های تولیدمثلی ایجاد می‌شوند، ممکن است بتوانند علت برخی بیماری‌ها و فرایند پیری را توضیح دهند.

تا دهه ۱۹۷۰، دانشمندان متوجه شده بودند جهش‌هایی که باعث رشد بیشتر سلول‌ها می‌شوند، در تعداد کمی از سلول‌ها رخ می‌دهند و این جهش‌ها می‌توانند باعث ایجاد سرطان شوند. یان ویج، ژنتیک‌دانی از کالج پزشکی آلبرت انیشتین در نیویورک می‌گوید: «فرض می‌شد وقوع جهش‌های ژنتیکی بسیار نادر باشد.»

از حدود سال ۲۰۰۸ به بعد، اوضاع تغییر کرد. سیدهارتا جیسوال، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی از دانشگاه استنفورد، توضیح می‌دهد روش‌های جدید آنقدر حساس هستند که می‌توانند جهش‌هایی که حتی در تعداد کمی از سلول‌ها  و حتی یک سلول وجود دارند، را پیدا کنند.

در اوایل دهه ۲۰۱۰، سیدهارتا جیسوال علاقه‌مند بود بداند چگونه جهش‌ها ممکن است در سلول‌های خونی افراد جمع شوند و درنهایت باعث بروز سرطان خون شوند. او و همکارانش از خون بیش از ۱۷۰۰۰ نفر نمونه گرفتند و دریافتند جهش‌های مرتبط با سرطان در افراد کمتر از ۴۰ سال نادر بودند، اما فراوانی آن‌ها با افزایش سن بیشتر می‌شد. بعد از ۴۰ سالگی، این جهش‌ها حدود ۱۰ درصد یا بیشتر از سلول‌های خون را تشکیل می‌دادند.

تیم تحقیقاتی همچنین متوجه شد سلول‌های جهش‌یافته معمولاً شبیه به هم بودند و از یک سلول اصلی به‌وجود آمده بودند، به عبارت دیگر، این سلول‌ها نسخه‌های مشابه یکدیگر بودند. جیسوال معتقد است دلیل این امر این است که یکی از هزاران سلول بنیادی سازنده خون بدن، جهش‌هایی پیدا می‌کند که موجب می‌شود ازنظر رشد و تقسیم کمی از سلول‌های دیگر بهتر شود. در طول ده‌ها سال، این سلول بنیادی شروع به غلبه بر سلول‌های بنیادی با رشد طبیعی می‌کند و گروه بزرگی از سلول‌های از نظر ژنتیکی مشابه را تولید می‌کند.

مطابق انتظار، گروه‌های سلول‌های خون جهش‌یافته که سریع تقسیم می‌شوند، با خطر ابتلا به سرطان خون مرتبط هستند. این سلول‌ها همچنین با افزایش خطر بیماری‌های قلبی، سکته و مرگ به هر دلیلی نیز مرتبط هستند. علت این امر احتمالا آن است که این سلول‌ها باعث التهاب در بدن می‌شوند.

به‌طور غیرمنتظره، این سلول‌های جهش‌یافته با کاهش یک‌سومی خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط بودند. جیسوال که از نویسندگان مقاله‌ای دراین‌باره است که سال ۲۰۲۳ در مجله‌ی Annual Review of Medicine منتشر شد، حدس می‌زند برخی از این سلول‌ها ممکن است در پر کردن بافت مغز یا پاکسازی پروتئین‌های مضر از مغز بهتر عمل کنند.

درحالی‌که جیسوال و همکارانش درحال بررسی تغییرات ژنتیکی در سلول‌های خون بودند (که سال ۲۰۱۴ گزارش کردند)، پژوهشگران مؤسسه ولکام سنگر شروع به بررسی جهش‌های ژنتیکی در دیگر بافت‌های بدن کردند.

با افزایش سن، برخی افراد دچار افتادگی پلک می‌شوند و برای رفع آن مقداری از پوست پلک با جراحی برداشته می‌شود. پژوهشگران از پوست چهار نفر نمونه‌ای تهیه کردند و دایره‌هایی به اندازه یک یا دو میلی‌متر از آن‌ها بریدند تا DNA آن‌ها را بررسی کنند.  این کار نتایج غیرمنتظره‌ای داشت.

گرچه بیماران به سرطان پوست مبتلا نبودند، پوست آن‌ها پر از سلول‌های جهش‌یافته بود و بین یک پنجم تا یک سوم از سلول‌های پوست پلک این افراد حاوی جهش‌های مرتبط با سرطان بودند.

محققان ولکام سنگر گروه‌های سلول‌های جهش‌یافته شبیه به هم را در بافت‌های دیگر بدن مانند مری، مثانه و روده بزرگ نیز شناسایی کردند. آن‌ها کریپت‌های روده‌ای (تورفتگی‌های لوله‌شکل اپی‌تلیوم) را بررسی کردند. این فرورفتگی‌ها در دیواره روده قرار دارند و هر فرد حدود ده میلیون از این فرورفتگی‌ها دارد. هر فرورفتگی حدود دو هزار سلول دارد که همه آن‌ها از چند سلول بنیادی که در همان فرورفتگی قرار دارند، به وجود می‌آیند. در مطالعه‌ای روی بیش از ۲ هزار فرورفتگی از ۴۲ نفر، محققان صدها تغییر ژنتیکی در فرورفتگی‌های افراد در دهه ششم زندگی پیدا کردند.

تغییراتی که درباره آن‌ها صحبت شد، به‌تنهایی معمولاً باعث سرطان روده بزرگ نمی‌شوند، اما در موارد نادر، سلول‌ها می‌توانند جهش‌های دیگری که باعث سرطان می‌شوند، به دست آورند. این جهش‌ها می‌توانند باعث شوند سلول‌ها از محدوده‌ی معمولی خود خارج شده و به سرطان تبدیل شوند.

جونز می‌گوید: «پژوهشگران هر قسمت از بدن را که بررسی کرده‌اند، چنین جهش‌هایی را پیدا کرده‌اند.» او به این نتیجه رسیده است که بدن شبیه به میدان جنگ تکاملی است. وقتی سلول‌ها دچار جهش ژنتیکی می‌شوند، توانایی رشد و تقسیم آن‌ها تحت‌تاثیر قرار می‌گیرد. با گذشت زمان، برخی از سلول‌ها که سریع‌تر تکثیر می‌شوند، می‌توانند سلول‌های دیگر را کنار زده و گروه‌های بزرگی از خود بسازند.

جیمز دگرگوری، زیست‌شناس سرطان در دانشگاه کلرادو اشاره می‌کند با اینکه تغییرات ژنتیکی زیادی در سلول‌ها وجود دارد، بدن ما به توده‌های سرطانی تبدیل نمی‌شود. او فکر می‌کند بافت‌های بدن روش‌هایی دارند تا از تبدیل‌شدن سلول‌های جهش‌یافته به سرطان جلوگیری کنند. همان‌طور که جونز و همکارانش در مقاله‌ای در سال ۲۰۲۳ توضیح داده‌اند، در موش‌ها دیده شده است که حتی زمانی که کلون‌های جهش‌یافته شروع به رشد زیاد می‌کنند، می‌توانند به حالت طبیعی خود بازگردند.

جونز و همکارانش در مری انسان نمونه‌ای از محافظت دربرابر سرطانی شدن را پیدا کردند. در افراد میانسال، بسیاری از سلول‌های جهش‌یافته در مری وجود دارند که بیشتر بافت مری را تشکیل می‌دهند. این سلول‌ها معمولاً دارای جهش‌هایی در ژن NOTCH1  هستند.

تغییر در ژن NOTCH1 باعث نمی‌شود مری نتواند غذا را حرکت دهد، اما به‌نظر می‌رسد سرطان‌ها برای رشد به این ژن نیاز داشته باشند. جهش‌های مضر ممکن است در سلول‌های مری جمع شوند، اما اگر ژن NOTCH1  وجود نداشته باشد، احتمال اینکه سلول‌ها به تومور تبدیل شوند، کمتر است.

در گذشته دانشمندان فکر می‌کردند چون سلول‌های مری، روده و خون مدام تقسیم می‌شوند، احتمال بروز خطا در DNA آن‌ها زیاد است، اما سلول‌های مغزی بعد از تولد دیگر تقسیم نمی‌شوند، به همین دلیل تغییرات ژنتیکی در آن‌ها رخ نمی‌دهد.

در سال ۲۰۰۴، دانشمندان بیماری آلزایمر فردی را بررسی کردند و متوجه شدند این بیماری به دلیل جهش ژنتیکی خاصی در برخی از سلول‌های مغزی آن فرد بوده است. این جهش جدید بود، یعنی آن را از پدر یا مادرش به ارث نبرده بود و در طول زندگی خودش ظاهر شده بود. این پژوهش نشان می‌دهد برخی مشکلات مغزی، مانند آلزایمر، ممکن است به خاطر تغییرات تصادفی در ژن‌ها در طول زندگی فرد باشد، نه به خاطر ژن‌هایی که از والدین به ارث می‌رسد.

در سال ۲۰۱۲، گروه تحقیقاتی کریستوفر والش، متخصص ژنتیک عصبی در بیمارستان کودکان بوستون گزارشی منتشر کردند که در آن بافت مغزی که در جریان جراحی برای درمان رشد غیرطبیعی مغز که باعث تشنج می‌شد، برداشته شده بود، تجزیه‌و‌تحلیل کردند. از هشت نمونه‌ی مورد بررسی، سه نمونه جهش‌هایی داشتند که بر ژنی تاثیر می‌گذاشتند که مسئول تنظیم اندازه مغز است. اما این جهش‌ها در خون پیدا نشدند و این موضوع نشان می‌دهد فقط در مغز اتفاق افتاده بودند.

لوداتو توضیح می‌دهد دو روش برای ایجاد جهش در سلول‌های مغزی وجود دارد. یکی این است که جهش ممکن است در مراحل اولیه رشد مغز و قبل از توقف رشد مغز اتفاق بیفتد. روش دیگر این است که در سلول مغزی بالغ، دی‌ان‌ای آسیب ببیند و به‌درستی ترمیم نشود.

جهش‌های غیرارثی در مغز می‌توانند توضیح دهند چرا دوقلوهای همسان که ازنظر ژنتیکی یکسان هستند، اغلب بیماری‌های روانی مشابهی ندارند. مثلاً اگر یکی از دوقلوها دچار اسکیزوفرنی شود، احتمال اینکه دوقلوی دیگر نیز دچار این بیماری شود، حدود ۵۰ درصد است.

از اوایل دهه ۲۰۱۰، مک‌کانل عصب‌شناس و مدیر علمی بنیاد سندرم لنوکس-گَستو در سن‌دیگو و پژوهشگران دیگر شروع به مطالعه تغییرات ژنتیکی در مغز افرادی کردند که فوت کرده بودند. آن‌ها تغییرات مختلفی مانند حذف یا تکرار بخشی از ژن‌ها، چندین ژن یا حتی کروموزوم‌ها را بررسی کردند. قسمت‌هایی از کروموزوم‌ها نیز به مکان‌های جدیدی در ژنوم منتقل شده‌ بود. درنهایت، والش، لوداتو و همکارانشان بیش از هزار تغییر کوچک در کد ژنتیکی در هر سلول عصبی افراد حدود ۵۰ ساله پیدا کردند. والش می‌گوید: «یافته آخر برای ما غیرممکن به‌نظر می‌رسید و فکر کردیم شاید اشتباه کرده باشیم».

پس از دیدن نتایج شگفت‌انگیز، محققان تحقیقات بیشتری انجام دادند. آن‌ها ۱۵۹ سلول عصبی از ۱۵ فرد فوت‌شده با سن ۴ ماه تا ۸۲ سال بررسی کردند. بنا به گزارش آن‌ها، تعداد جهش‌ها با افزایش سن بیشتر می‌شود. این امر نشان می‌دهد اشتباهات ژنتیکی در مغز هم همانند سایر قسمت‌های بدن در طول زمان جمع می‌شوند.

برای بررسی بیشتر موزاییسم مغز، از سال ۲۰۱۵ تا ۲۰۱۹ مطالعاتی تحت حمایت موسسه ملی سلامت روان آمریکا انجام شد. این مطالعات بر تغییرات مغزی در نمونه‌هایی تمرکز داشتند که عمدتا پس از مرگ جمع‌آوری شده و در بانک‌های بافت ذخیره شده بودند. این نمونه‌ها از بیش از ۱۰۰۰ نفر گرفته شده بود، شامل افراد عادی یا افراد مبتلا به اختلالاتی مانند سندروم تورِت یا اوتیسم بودند.

مک‌کانل که رهبری پروژه را بر عهده داشت، می‌گوید جهش‌های تک‌حرفی شایع‌ترین نوع بودند. محققان بیش از ۴۰۰ ترابایت داده‌های توالی DNA و اطلاعات دیگر جمع‌آوری کردند و ابزارهای تحلیلی ساختند تا پلتفرمی قدرتمند برای انجام مرحله بعدی تحقیقات درباره موزاییک‌سازی مغز ایجاد کنند.

از تحقیق مذکور و مطالعات دیگر، دانشمندان متوجه شده‌اند موزاییسم مغز می‌تواند با بیماری‌های عصبی مانند اوتیسم، صرع و اسکیزوفرنی ارتباط داشته باشد.

در آزمایشگاه لوداتو، دو دانشجوی تحصیلات تکمیلی درحال بررسی این موضوع هستند که چگونه جهش‌های ژنتیکی که به مرور زمان جمع می‌شوند، ممکن است باعث بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک شوند. این بیماری که به بیماری  لو گهریک نیز معروف است، باعث فلج شدن عضلات می‌شود.

محققان ژنتیک معمولاً فقط در حدود ۱۰ درصد از موارد بیماری ALS که ارثی نیستند، می‌توانند جهش شناخته‌شده‌ای را پیدا کنند. اما داده‌های جدید نشان می‌دهند که ممکن است افراد بیشتری جهش‌هایی در ژن‌های مربوط به ALS در مغز یا نخاع خود داشته باشند و این جهش‌ها در نقاط دیگر بدنشان دیده نشود.

دانشمندان درحال کار روی درمان‌هایی هستند که برخی از بیش از ۴۰ ژن را هدف قرار می‌دهند و وقتی این ژن‌ها دچار جهش می‌شوند، باعث بیماری ALS می‌شوند. در سال ۲۰۲۳، سازمان غذا و دارو اولین درمان برای این بیماری را تأیید کرد که یک ژن شایع جهش‌یافته ALS  را غیرفعال می‌کند. برای اینکه بیماران بتوانند از این درمان‌ها استفاده کنند، باید جهش‌های ژنتیکی خود را بدانند.

نایاک می‌گوید: «ما خواستار تغییر در روش فعلی تشخیص ALS هستیم. به جای اینکه فقط DNA خون بررسی شود، باید بافت‌های دیگری مانند بزاق، مو یا پوست هم بررسی شوند. چرا که ممکن است جهش‌های ALS در سلول‌هایی ایجاد شده باشد که خون‌ساز نبوده‌اند، بلکه سایر بافت‌های بدن را ساخته‌اند.»

تاثیر موزاییسم بدن بر سلامتی ما هنوز آنقدر واضح نیست که نیاز به اقدام فوری داشته باشند. جیسوال می‌گوید: «توصیه نمی‌کنیم مردم نگران این موضوع باشند. در‌حال‌حاضر، دلیلی برای آزمایش افراد سالم وجود ندارد.»

بسیاری از دانشمندان این نتایج را به‌عنوان دلیلی برای نظریه‌ای قدیمی می‌بینند: اینکه جهش‌های ژنتیکی که در طول عمر فرد اتفاق می‌افتند، د نهایت باعث می‌شوند  فرد به وضعیتی برسد که ما آن را «پیری» می‌نامیم.

اینیگو مارتینکورنا، ژنتیک‌دان مؤسسه ولکام سنگر و همکارانش در مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۲ بخشی از این نظریه را بررسی کردند. آن‌ها فکر کردند اگر تجمع جهش‌ها باعث پیری می‌شود، پس سرعت تجمع جهش‌ها در موجوداتی که عمر کوتاه‌تری دارند، بیشتر باشد و از سوی دیگر، در موجوداتی که عمر طولانی‌تری دارند، مثل انسان‌ها، باید جهش‌ها با سرعت کمتری تجمع پیدا کنند. علت این امر شاید آن باشد که بدن موجودات دارای طول عمر بیشتر مکانیسم‌های ترمیم دی‌ان‌ای بهتری دارد.