مرگ سیاه چگونه سیستم ایمنی ما را تغییر داد؟

در یک صبح بارانی آوریل در سال ۲۰۰۶، جنیفر کلانک وظیفه داشت ۵۰ جعبه استخوان را در زیرزمین موزه لندن به دو دسته تقسیم کند. یکی حاوی بقایای افرادی بود که ۷۰۰ سال پیش در جریان مرگ سیاه یا طاعون سیاه مرده بودند. در جعبه‌های دیگر استخوان‌هایی از بازماندگان طاعون بود که یک سال بعد یا بیشتر در همان گورستان قرون وسطایی در نزدیکی برج لندن دفن شده بودند.

وقتی جنیفر کلانک که در آن زمان دانشجوی دانشگاه مک‌مستر بود، بقایا را بررسی می‌کرد، به این موضوع فکر کرد که تفاوت بین این دو گروه چیست. کلانک که اکنون در شرکت Daicel Arbor Biosciences مشغول به کار است، با خود فکر ‌کرد: «چرا برخی افراد طی مرگ سیاه جان خود را از دست دادند، درحالی‌که برخی دیگر جان سالم به در بردند؟»

دانشمندان قرن‌ها است به این معما فکر می‌کنند؛ اما اکنون کلانک و همکارانش با تجزیه‌و‌تحلیل DNA آن استخوان‌های قدیمی و استخوان‌های دیگری از لندن و دانمارک، پاسخی را پیدا کرده‌اند: احتمال اینکه بازماندگان دارای واریانت‌های ژنی باشند که پاسخ ایمنی آن‌ها دربرابر باکتری یرسینیا پستیس را تقویت می‌کرد، بیشتر بود. یرسینیا پستیس (Yersinia pestis) همان باکتری مسبب طاعون است که ازطریق کک به انسان‌ها منتقل می‌شود.

پژوهشگران به‌تازگی در مجله Nature گزارش کردند که به‌نظر می‌رسد یک واریانت ژنی به تنهایی احتمال زنده ماندن از طاعون را ۴۰ درصد افزایش داده باشد. هندریک پوینار، متخصص ژنتیک تکاملی در دانشگاه مک‌مستر و یکی از نویسندگان مطالعه می‌گوید: «شگفت‌زده شدیم… این اثر کوچکی نیست.» یافته‌ها همچنین نشان می‌دهند که مرگ سیاه موجب افزایش فراوانی افرادی شد که حامل واریانت ژنی محافظ بودند. این مورد قوی‌ترین فشار انتخاب روی ژنوم انسان است که تاکنون شناسایی شده است.

این تقویت ایمنی با هزینه‌ای همراه بوده است: امروزه، این واریانت همچنین با خطر بالاتر ابتلا به بیماری‌های خودایمنی همراه است. دیوید انارد، متخصص ژنتیک جمعیت در دانشگاه آریزونا که در مطالعه مشارکت نداشت، می‌گوید: «این مقاله واقعاً تأثیرگذار است. پیامدهای این سرعت و قدرت بالای انتخاب طبیعی در ژن ایمنی بسیار شدید است.» مرگ سیاه مرگ‌بارترین دنیاگیری است که در تاریخ بشر ثبت شده است. در اواسط قرن چهاردهم، این بیماری جان ۳۰ تا ۵۰ درصد از کل مردمی را که در اروپا، خاورمیانه و آفریقا زندگی می‌کردند، گرفت.

پژوهشگران مدت‌ها است فکر می‌کنند که فاجعه مرگ سیاه باید روی ژنوم بازماندگان اثری گذاشته باشد و به نسل‌های آینده مقداری ایمنی دربرابر ظهور مجدد طاعون داده باشد؛ اما شناسایی این نشانه دشوار بوده است؛ تا حدی به این دلیل که فراوانی ژن‌هایی که در ایمنی مؤثرند، با رسیدن پاتوژن‌های جدید به سرعت تغییر می‌کند. آن استون، انسان‌شناس مولکولی از دانشگاه ایالتی آریزونا که در مطالعه مشارکت نداشت، می‌گوید تشخیص آثار ژنومی طاعون در انسان‌های زنده امکان‌پذیر نیست.

در دهه گذشته، تکنیک‌های جدید تجزیه‌و‌تحلیل DNA جستجو به‌دنبال آثار پاتوژن‌ها را در ژنوم افرادی که مدت‌ها پیش مرده‌اند، امکان‌پذیر کرد؛ اما پژوهشگرانی که طاعون را مطالعه می‌کردند، نتوانستند نمونه‌هایی با قدمت کافی از قربانیان و بازماندگان پیدا کنند تا تفاوت‌ در فراوانی ژن‌های ایمنی را پیدا کنند. پوینار در گورستان اسمیت‌فیلد شرقی لندن پاسخی برای این مسئله پیدا کرد. این زمین را ادوارد سوم برای دفن قربانیان طاعون خرید. هزاران فرد دفن‌شده در گورستان مذکور نشان‌دهنده کپسول زمانی با تاریخ‌گذاری خوب است.

قربانیان طاعون که در سال‌های ۱۳۴۸ و ۱۳۴۹ میلادی جان خود را از دست داده بودند، یعنی زمانی که بیماری برای اولین‌بار شهر را مورد هجوم قرار دارد، در گورهای دسته‌جمعی کف گورستان دفن شدند. بازماندگانی که در سال ۱۳۵۰ و پس از آن از دنیا رفتند، بالاتر دفن شده‌اند. پژوهشگران نمونه‌های استخوان را از ۳۱۸ اسکلت از این گورستان و دو گورستان دیگر در لندن و همچنین از ۱۹۸ بقایای پیدا شده در پنج مکان در دانمارک استخراج کردند. بدین‌ترتیب، پژوهشگران نمونه‌هایی با تاریخ‌گذاری خوب از حدود ۵۰۰ نفر به دست آوردند که در بازه زمانی ۱۰۰ سال قبل و در جریان و پس از طاعون زندگی می‌کردند.

پس از اینکه کلانک DNA استخوان‌ها را استخراج و تعیین توالی کرد، تیمی به سرپرستی لوئیس باریرو و توراس ویلگالیس از دانشگاه شیکاگو از DNA با بالاترین کیفیت ۲۰۶ نفر استفاده کردند تا ۳۵۶ ژن مرتبط با پاسخ‌های ایمنی را بررسی کنند. آن‌ها ۲۴۵ واریانت ژنی را پیدا کردند که فراوانی آن‌ها قبل یا پس از مرگ سیاه در افراد لندن افزایش یا کاهش یافته بود و چهار مورد از آن‌ها در نمونه‌های دانمارک نیز دیده شدند.

تغییر در کد یکی از ژن‌ها چشمگیر بود: ژن ERAP2 که کدکننده پروتئینی به نام آمینوپپتیداز اندوپلاسمی ۲ است. مطالعات گذشته نشان داده است که ERAP2 به سلول‌های ایمنی کمک می‌کند تا ویروس‌های تهدیدکننده را شناسایی و با آن‌ها مبارزه کنند. پژوهشگران با بررسی نحوه واکنش ژن‌های سلول‌های ایمنی انسانی کشت‌شده به پاتوژن تأیید کردند که این ژن می‌تواند Y. pestis را نیز سرکوب کند.

پژوهشگران دو واریانت یا الل از ERAP2 را در نمونه‌های خود پیدا کردند. آن‌ها فقط در یک حرف از کد ژنتیکی با هم فرق داشتند؛ اما آن تفاوت (که تعیین می‌کند ژن مذکور پروتئین کامل یا ناقص تولید کند)، تأثیر زیادی بر ایمنی داشت. احتمال بقای افرادی که دو نسخه از این الل را برای پروتئین کامل به ارث برده بودند، دربرابر طاعون نسبت‌به افرادی که واریانتی را به ارث برده بودند که نسخه ناقص پروتئین را تولید می‌کرد، دو برابر بود.

تجزیه‌و‌تحلیل ۱۴۳ نمونه از لندن همچنین نشان داد که قبل از مرگ سیاه، ۴۰ درصد از مردم لندن یک یا دو نسخه از واریانت محافظ را دارا بودند؛ اما فقط ۳۵ درصد از قربانیان طاعون دارای آن بودند. پس از طاعون، سهم لندنی‌هایی که واریانت محافظت را حمل می‌کردند، طی فقط چند نسل به بیش از ۵۰ درصد رسید. در دانمارک، جایی که حجم نمونه کوچک‌تر بود، نسبت افرادی که واریانت محافظ را حمل می‌کردند، از ۴۵ درصد در زمان قبل از مرگ سیاه تا ۷۰ درصد پس از آن افزایش یافت.

به‌گفته باریرو، اگرچه افزایش ۱۰ درصدی مشاهده‌شده در لندن ممکن است زیاد به‌نظر نرسد، پژوهشگران پیش از این هرگز چنین افزایش سریعی در یک واریانت ژنیکی انسانی را ثبت نکرده بودند. او می‌گوید: «با توجه به اندازه نسبتاً بزرگ جمعیت لندن در آن زمان، تغییر ۱۰ درصدی در فراوانی الل تنها در طول سه یا چهار نسل بسیار غیرعادی است.» مانتی اسلاتکین، متخصص ژنتیک جمعیت از دانشگاه کالیفرنیا در برکلی که در مطالعه نقشی نداشت، می‌گوید این مورد یکی از سریع‌ترین نمونه‌های انتخاب طبیعی است که تاکنون در انسان‌ها شناسایی شده است.

امروزه واریانت محافظ هنوز در حدود ۴۵ درصد مردم بریتانیا در پایگاه داده «هزار ژنوم» وجود دارد. بالا بودن فراوانی این واریانت ژنی شگفت‌آور است، زیرا این واریانت محافظ یک نقطه ضعف دارد. پژوهش‌های گذشته نشان داده‌اند که این واریانت خطر ابتلا به اختلالات خودایمنی مانند بیماری کرون و آرتریت روماتوئید را افزایش می‌دهد. انارد می‌گوید: «با پایان دنیاگیری، این هزینه آشکار می‌شود.»

نسبت بالای این واریانت ژنی نشان می‌دهد انتخاب طبیعی تا همین اواخر به نفع آن عمل کرده است، احتمالاً به این دلیل که طاعون تا قرن نوزدهم در اروپا و آسیا به شکل بیماری بومی وجود داشت.

پژوهشگران اکنون در حال بررسی این موضوع هستند که آیا این واریانت محافظ و سه واریانت دیگر که ممکن است دربرابر طاعون مقاومت ایجاد کنند و توسط مطالعه منتشرشده در Nature شناسایی شده‌اند، در دیگر جمعیت‌های باستانی خصوصا در آفریقا وجود دارند و تغییر فراوانی را نشان می‌دهند.

تام گیلبرت، زیست‌شناس تکاملی در دانشگاه کپنهاگ که یکی از نویسندگان مقاله است، می‌گوید مطالعه اخیری از نروژ که در آن دی‌ان‌ای ۵۴ نفر تجزیه‌و‌تحلیل شده بود که قبل، در جریان و پس از مرگ سیاه در تروندهایم زندگی می‌کردند، نوسان قابل‌توجهی را در این چهار ژن پیدا نکرد.

گیلبرت و زیوئی گائو متخصص ژنتیک جمعیت از دانشگاه پنسیلوانیا می‌گویند که اگر پژوهشگران بتوانند چنین افرایش فراوانی ژنی را در جمعیت‌های بیشتری ثابت کنند، به رد این احتمال کمک می‌کنند که یافته‌های جدید توسط مواردی مانند روش بازسازی توالی‌های تخریب‌شده دی‌ان‌ای تحریف شده است. با‌این‌حال، گیلبرت انتظار دارد نتایج ثابت بماند. اکنون او به این مسئله فکر می‌کند که آیا تغییرات ژنتیکی و نه کنترل بهتر آفات یا بهبود بهداشت می‌تواند توضیح دهد که چرا یرسینیا پستیس امروزه کمتر از قرن چهاردهم خطرناک است. گیلبرت می‌گوید:

چنین تصور می‌کنیم که علت از‌بین‌رفتن طاعون این بوده است که در تمیزکردن خانه‌ها و دورکردن موش‌ها بهتر شده‌ایم؛ اما آیا شگفت‌آور نیست اگر این بیماری به این دلیل از بین رفته باشد که ما ایمن شده‌ایم و نه فقط به این دلیل که بهداشتمان بهتر شده است؟